每經(jīng)記者｜陳星  金喆  林姿辰    每經(jīng)編輯｜陳俊杰    

項(xiàng)目啟動(dòng)一年后，8月25日晚，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)將基因編輯豬肺成功移植人體的消息刷屏。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心教授何建行與合作者發(fā)現(xiàn)，一個(gè)經(jīng)過(guò)基因工程修飾的豬肺在移植到一名確診腦死亡的人類(lèi)患者體內(nèi)后，能存活9天并發(fā)揮功能。

由于肺源短缺，常有終末期器官衰竭患者在等待中失去希望，這一突破性進(jìn)展，讓業(yè)界看到了異種肺移植從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的可能性。這一研究對(duì)肺移植面臨的供體短缺困境有何意義？距離臨床應(yīng)用還有多遠(yuǎn)？

就此，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者第一時(shí)間采訪了論文作者之一、國(guó)內(nèi)器官移植領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家陳忠華，實(shí)驗(yàn)供體豬研發(fā)方成都中科奧格生物科技有限公司創(chuàng)始人潘登科等主要參與者。

“以前人類(lèi)試過(guò)豬心、豬腎，但豬肺是第一次成功接上，這讓科學(xué)界覺(jué)得是向前邁了一大步。”基因遞送外包企業(yè)云舟生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)記者解釋道，肺被認(rèn)為是“最難”移植的器官，何教授的研究是全球首次將豬肺移植到人體，因此被認(rèn)為是里程碑事件。

作為供體豬研發(fā)者的潘登科告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，要得到更好的存活結(jié)果，還需要針對(duì)性地優(yōu)化供體豬的制備方案，中科奧格正加快多種適配性豬的研發(fā)。不斷優(yōu)化免疫抑制方案，意味著需要更多臨床前和臨床數(shù)據(jù)的積累。

關(guān)鍵突破 跨物種肺移植首例記錄

“我們秉承一個(gè)原則，就是不發(fā)新聞，只發(fā)科學(xué)論文。頂級(jí)期刊在預(yù)審重要稿件時(shí)也都設(shè)有類(lèi)似的‘Embargo  System’（禁運(yùn)系統(tǒng)），以確保發(fā)刊時(shí)的科學(xué)價(jià)值及影響力最大化。”

說(shuō)這話的陳忠華是國(guó)內(nèi)器官移植領(lǐng)域權(quán)威專(zhuān)家。8月25日晚上，由廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院國(guó)家呼吸醫(yī)學(xué)中心教授何建行作為第一作者、徐鑫、陳忠華等一批頂級(jí)專(zhuān)家參與的“基因編輯豬肺成功移植人體”論文登上《自然·醫(yī)學(xué)》，同時(shí)，《科學(xué)》也為這篇高質(zhì)量論文發(fā)表了詳細(xì)專(zhuān)題新聞報(bào)道。

異種移植（Xenotransplantation）是指將一個(gè)物種的器官移植到另一個(gè)物種體內(nèi)。全球首個(gè)異種移植手術(shù)可以追溯到1906年，早于人類(lèi)同種器官移植，但由于排斥反應(yīng)等問(wèn)題，其在臨床上的應(yīng)用被同種器官移植遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，這篇標(biāo)題為《豬到人的肺異種移植案例》的論文詳細(xì)披露了這一跨物種肺移植的過(guò)程——研究團(tuán)隊(duì)將一只六基因編輯（GTKO/B4GalNT2KO/CMAHKO/CD55/CD46/TBM）的中國(guó)巴馬香豬左肺，移植到一名因腦出血導(dǎo)致腦死亡的39歲男性受者體內(nèi)。供體肺從獲取到再灌注的總冷缺血時(shí)間為206分鐘，實(shí)驗(yàn)在術(shù)后第9天（216小時(shí)）終止。

在216小時(shí)的監(jiān)測(cè)期內(nèi)，該肺異種移植物保持了活力和功能，未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)或感染跡象。這表明通過(guò)基因編輯和相應(yīng)的免疫抑制方案，超急性排斥反應(yīng)可以被避免。

移植后24小時(shí)，團(tuán)隊(duì)觀察到類(lèi)似原發(fā)性移植物功能障礙的嚴(yán)重水腫，這可能是由缺血再灌注損傷引起。術(shù)后第3天和第6天，抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)似乎導(dǎo)致了異種移植物損傷，到第9天出現(xiàn)部分恢復(fù)。

文章還提到，盡管本研究證明了豬到人肺異種移植的可行性，但與器官排斥和感染相關(guān)的重大挑戰(zhàn)仍然存在，仍需持續(xù)努力，以優(yōu)化免疫抑制方案、完善基因修飾、改進(jìn)肺保存策略，并評(píng)估急性期后的長(zhǎng)期移植物功能。通過(guò)解決這些挑戰(zhàn)，未來(lái)的研究能夠完善肺異種移植的方法，使其更接近臨床轉(zhuǎn)化。

肺移植是現(xiàn)在唯一能真正替換肺臟的辦法，主要用于那些已經(jīng)到了肺病終末期的患者。其中很大一個(gè)原因是因?yàn)槿鄙倏捎玫姆卧?，另一個(gè)原因就是肺的表面積大，在膨脹的時(shí)候又特別脆弱。這導(dǎo)致在摘取和移植的過(guò)程中，肺很容易受到損傷，所以肺移植的成功率在所有器官移植里是比較低的。

同種移植尚且如此，異種移植面臨的挑戰(zhàn)更大。不同物種之間的器官移植，人體的免疫系統(tǒng)會(huì)把外來(lái)器官當(dāng)成 “入侵者”，排斥反應(yīng)會(huì)特別強(qiáng)烈。

潘登科說(shuō)，無(wú)論是同種移植還是異種移植，肺移植都面臨著比其他實(shí)體器官移植大得多的障礙。這些挑戰(zhàn)包括強(qiáng)烈的免疫排斥反應(yīng)、對(duì)缺血再灌注損傷的高度敏感性、復(fù)雜的器官相容性問(wèn)題以及因?yàn)橹苯颖┞队谕獠凯h(huán)境從而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。

所以，在移植之前得先對(duì)供體豬的器官做基因改造，解決免疫排斥的問(wèn)題。簡(jiǎn)單說(shuō)，就是通過(guò)技術(shù)手段修改豬的基因，讓人體的免疫系統(tǒng) “認(rèn)不出” 這是豬的器官。

云舟生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋稱(chēng)，何教授團(tuán)隊(duì)用基因編輯豬肺做供體，刪掉3個(gè)最容易引發(fā)人類(lèi)免疫排斥的糖類(lèi)分子，同時(shí)加入3個(gè)起保護(hù)性作用的人來(lái)源的蛋白，用來(lái)減少補(bǔ)體攻擊和血液凝固異常。

實(shí)驗(yàn)用豬  圖片來(lái)源：中科奧格供圖

“簡(jiǎn)單來(lái)講，就像給豬肺做了一次‘大改裝’。把可能讓人體‘強(qiáng)烈過(guò)敏’的零件拆掉，再裝上‘人類(lèi)零件’以便兼容。醫(yī)生先把它裝到一個(gè)已經(jīng)腦死亡的病人體內(nèi)進(jìn)行測(cè)試，結(jié)果豬肺能工作一段時(shí)間，但還是出現(xiàn)了一些排斥反應(yīng)。”上述相關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)一步談道，以前人類(lèi)試過(guò)豬心、豬腎的移植，肺是行業(yè)公認(rèn)最難的器官，所以這一研究被認(rèn)為是里程碑。

研究案例表明，經(jīng)過(guò)基因編輯改造的豬肺能夠在沒(méi)有超急性排斥反應(yīng)的情況下保持活力和功能。然而，觀察到的并發(fā)癥也表明，盡管這些結(jié)果為人類(lèi)對(duì)異種肺的免疫反應(yīng)提供了有價(jià)值的機(jī)制見(jiàn)解，但肺異種移植走向臨床應(yīng)用的道路比其他器官（例如腎臟）要艱難得多。

前述云舟生物相關(guān)人士也表示，簡(jiǎn)單來(lái)講，這次實(shí)驗(yàn)證明豬肺“能活”，但就像一個(gè)“樣機(jī)”測(cè)試，離真正給活人用還很遠(yuǎn)。未來(lái)要證明：豬肺能單獨(dú)撐住人的呼吸好幾周甚至幾個(gè)月；吃藥不能多到讓人完全沒(méi)免疫力；不能帶來(lái)豬的病毒風(fēng)險(xiǎn)。

接受媒體采訪時(shí)，何建行表示，該成果標(biāo)志著異種肺移植領(lǐng)域邁出關(guān)鍵一步。接下來(lái)，將進(jìn)一步優(yōu)化基因編輯策略與抗排斥治療方案，延長(zhǎng)移植器官存活時(shí)間及功能維持，并將團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的無(wú)管技術(shù)應(yīng)用于異種肺移植試驗(yàn)中以減少機(jī)械通氣對(duì)供體肺的損傷，推動(dòng)肺異種移植向臨床轉(zhuǎn)化。

肺源需求 異種移植領(lǐng)域離臨床應(yīng)用有多遠(yuǎn)？

“人類(lèi)自身的器官固然是最適合的，但其數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)無(wú)法滿足需求。”作為我國(guó)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化器官捐獻(xiàn)理論實(shí)踐的第一人，陳忠華對(duì)移植器官短缺現(xiàn)狀有著清楚的認(rèn)知。

他告訴記者，按已經(jīng)登記的等待者數(shù)量計(jì)算，2024年國(guó)內(nèi)可用于移植手術(shù)的器官供需比大約是1：8。但實(shí)際情況比這嚴(yán)重得多，因?yàn)檫€有許多潛在等待者由于無(wú)力承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用，沒(méi)有被列入等待名單。

在國(guó)外，拓展新的器官來(lái)源也是器官移植領(lǐng)域的重要課題。陳忠華表示，理想的器官來(lái)源應(yīng)當(dāng)具備三個(gè)條件：一是可及性高，需要時(shí)能夠隨時(shí)獲??；二是費(fèi)用相對(duì)較低，患者能夠承擔(dān)得起；三是移植效果，即安全性和有效性與同種器官移植差距不大。

學(xué)界一直在尋找理想的異種器官。此前的研究顯示，由于豬器官與人器官大小相近、來(lái)源不受限制，將豬肺替代人供肺移植給患者是一種很好的選擇，可有效緩解供體短缺問(wèn)題，且通過(guò)基因修飾已有效降低豬供肺的免疫原性。

最近幾年，異種移植領(lǐng)域取得了一系列令人矚目的突破。2021年10月，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心首次將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡女性。2022年1月，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院進(jìn)行了首例活人移植基因編輯豬心臟的手術(shù)，患者在移植后存活了約2個(gè)月時(shí)間。

2025年3月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院竇科峰院士團(tuán)隊(duì)等在 《自然》雜志期刊發(fā)表論文，首次將基因編輯的豬肝臟移植給一名腦死亡患者，該器官在腦死亡患者體內(nèi)成功存活并正常工作10天。

中科奧格供體豬登上《科學(xué)》  圖片來(lái)源：中科奧格供圖

這些突破在全世界范圍內(nèi)引發(fā)了廣泛關(guān)注。

不過(guò)，陳忠華告訴記者，豬肺移植手術(shù)研究是一項(xiàng)具有原創(chuàng)性的首例研究，亮點(diǎn)很多，但還不能解決肺移植用于臨床的困難。在他看來(lái)，異種肺移植距離臨床應(yīng)用還非常遙遠(yuǎn)。“按照基本要求，相關(guān)研究在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中要做到連續(xù)5到6例受試者存活超過(guò)半年，才能開(kāi)展臨床的基本研究，而目前，國(guó)內(nèi)還沒(méi)有團(tuán)隊(duì)能達(dá)到開(kāi)展臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。”

對(duì)于這一前沿技術(shù)，參與到供體豬制備的達(dá)碩集團(tuán)董事長(zhǎng)鐘浩則相對(duì)樂(lè)觀一些。他對(duì)記者表示，基因編輯涉及的編輯技術(shù)不僅是針對(duì)短序列的修改，還涉及500 kb（千堿基對(duì)）以上超大片段基因的精準(zhǔn)操控。這類(lèi)大片段的敲入、整合及后續(xù)的穩(wěn)定表達(dá)是公認(rèn)的技術(shù)難點(diǎn)。

“異種移植的技術(shù)難點(diǎn)已經(jīng)被突破，甚至可以說(shuō)，異種移植的存活時(shí)間要超過(guò)同種異體（指人類(lèi)器官移植）已經(jīng)不是技術(shù)問(wèn)題。”但鐘浩也提到，從腦死亡患者應(yīng)用到終末期患者，再到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床試驗(yàn)，異種移植還需要積累更多案例數(shù)。”

據(jù)他預(yù)計(jì)，如果用最快速度，明年就有足夠的臨床案例應(yīng)用遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，異種移植在未來(lái)5年內(nèi)有望取得重大突破。

記者還注意到，異種移植作為前沿生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，目前沒(méi)有可用的監(jiān)管機(jī)制，需要相關(guān)部門(mén)明確倫理規(guī)范和技術(shù)要求，企業(yè)層面，需要進(jìn)一步優(yōu)化供體豬制備方案，完善質(zhì)量管理體系。

基因編輯豬 讓中國(guó)走在異種移植“全球競(jìng)爭(zhēng)”前列

據(jù)了解，異種移植要取得重大突破，第一步需要利用基因編輯技術(shù)改造出符合異種移植要求的供體豬。

這其中，基因編輯技術(shù)主要是為了得到理想基因型的供體豬。而要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，對(duì)基因編輯技術(shù)的精度和操控范圍提出了極高要求。

“基因編輯技術(shù)可以說(shuō)是科學(xué)‘皇冠上的明珠’。以前用到的基因編輯技術(shù)甚至做到了64基因編輯，但其實(shí)并非編輯得越多越好，而是因?yàn)楫?dāng)時(shí)并不確定要敲除和插入哪些基因。”鐘浩說(shuō)，中科奧格的六基因編輯豬跟目前的國(guó)際先進(jìn)水平基本劃上了等號(hào)。

圖片來(lái)源：中科奧格供圖

第二步，是將基因編輯技術(shù)改造出的供體豬在DPF設(shè)施中進(jìn)行繁育。

之所以如此要求，是由于在異種器官移植中，跨物種傳染病的風(fēng)險(xiǎn)是致命的。此前，全球首例接受豬心臟移植的美國(guó)男子貝內(nèi)特術(shù)后因不明原因去世。后來(lái)研究人員發(fā)現(xiàn)供體豬心中潛伏著豬巨細(xì)胞病毒（PCMV），這也被推測(cè)可能是貝內(nèi)特的死因。而經(jīng)過(guò)超潔凈技術(shù)制備與繁育的DPF無(wú)菌豬，則可以助力克服這一病原微生物控制難題。

潘登科也表示，中科奧格的技術(shù)優(yōu)勢(shì)在于其使用基因編輯手段改造后的供體豬不僅可以實(shí)現(xiàn)高表達(dá)，還可以實(shí)現(xiàn)自然繁育、穩(wěn)定傳代，更具有產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的可行性。

據(jù)了解，伴隨著異種移植技術(shù)突破，中科奧格和達(dá)碩集團(tuán)這兩家成都的高新技術(shù)公司，持續(xù)助力中國(guó)科學(xué)家走在異種移植領(lǐng)域世界前沿。今年以來(lái)，中科奧格參與了3例異種移植的重要手術(shù)。分別是1月進(jìn)行的腦死亡受體異種移植，3月進(jìn)行的終末期腎病患者異種移植和此次的豬肺移植手術(shù)。

潘登科說(shuō)，1月進(jìn)行的研究是全球首例豬腎到腦死亡人體的肝臟原位移植，和這一次（肺移植）一樣，都是探索性的亞臨床研究，主要目的是觀察豬到人體器官移植的可行性，特別是初步驗(yàn)證基因編輯豬的安全性和有效性。

“3月的豬腎移植到患者更是一次突破性的臨床治療，目前患者已術(shù)后觀察近6個(gè)月，狀態(tài)良好。從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)積累來(lái)看，異種腎移植仍然應(yīng)該是最先進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化的管線，包括FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）率先批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的也是腎移植。”潘登科補(bǔ)充道。

對(duì)于下一步研究計(jì)劃，潘登科透露，目前全球開(kāi)展的豬到人體亞臨床和臨床研究總共有26例，中科奧格參與其中10例。首條轉(zhuǎn)化管線是異種腎移植，推進(jìn)臨床試驗(yàn)的時(shí)間取決于異種移植監(jiān)管機(jī)制的建立。此外，公司也在與國(guó)內(nèi)頂尖器官移植團(tuán)隊(duì)合作開(kāi)展肝、心、皮膚、紅細(xì)胞等方面的研究。

潘登科還表示，不論同種還是異種移植，器官移植都要面臨超急性免疫排斥反應(yīng)、急性免疫排斥反應(yīng)、慢性免疫排斥反應(yīng)。通常，解決超急性排斥反應(yīng)是手術(shù)成功的第一步，接著就是術(shù)后免疫方案，以逐步建立移植器官與受者的免疫耐受。