每經(jīng)記者｜金喆    每經(jīng)編輯｜易啟江    

陳雷的“尋猴啟事”，在某社交平臺(tái)發(fā)布后，像投入深潭的石子，漣漪遠(yuǎn)比他預(yù)期的更大。

他原本只想為公司一個(gè)新的安全性評(píng)價(jià)項(xiàng)目購(gòu)買(mǎi)40只3到5歲的食蟹猴，卻在廣東幾十家猴場(chǎng)屢屢碰壁——不僅價(jià)格高，而且數(shù)量湊不齊。短短兩個(gè)月，單只價(jià)格從9萬(wàn)多元躍上12萬(wàn)元，漲幅超30%。這意味著，預(yù)算缺口多了100多萬(wàn)元。          

經(jīng)歷了2022年單價(jià)沖破20萬(wàn)元的瘋狂，這種維系著藥物安全命脈的非人靈長(zhǎng)類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，價(jià)格在回落至6.5萬(wàn)元的谷底后，如今又悄然爬過(guò)10萬(wàn)元大關(guān)，業(yè)內(nèi)人稱(chēng)之為“猴價(jià)上揚(yáng)周期”又來(lái)了。

據(jù)中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員孫強(qiáng)觀察預(yù)估，未來(lái)兩三年，猴價(jià)會(huì)在7萬(wàn)元到15萬(wàn)元區(qū)間震蕩。

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猴價(jià)重返10萬(wàn)元之上

但“有價(jià)無(wú)猴”

陳雷的“尋猴啟事”發(fā)布后，一些廣東省外的猴場(chǎng)主動(dòng)聯(lián)系他，但快一個(gè)月了，他還沒(méi)有找到合適的貨源。

“不僅是價(jià)格問(wèn)題，而且無(wú)猴可買(mǎi)?！币患疑锛夹g(shù)公司的采購(gòu)負(fù)責(zé)人李莉告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者（簡(jiǎn)稱(chēng)每經(jīng)記者），她親歷過(guò)上一輪猴價(jià)巔峰，甚至慶幸公司在18萬(wàn)元一只的行情時(shí)買(mǎi)到過(guò)一批。如今，雖然價(jià)格不及當(dāng)年夸張，但缺猴的情況最近尤為明顯。為了保證明年一季度的研發(fā)進(jìn)度，各大CRO公司（合同研究組織）必須在今年12月前敲定采購(gòu)合同。

這種緊張，孫強(qiáng)看在眼里。他在一篇論文中清晰記錄了過(guò)去十年食蟹猴的價(jià)格曲線：2017年是分水嶺，此前常年穩(wěn)定在萬(wàn)元水平，此后一路飆升，七年間漲幅高達(dá)14倍。他預(yù)判，現(xiàn)在這個(gè)價(jià)格，往后還會(huì)有些漲幅。

據(jù)了解，恒河猴和食蟹猴是最常用的兩種非人靈長(zhǎng)類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。其中，食蟹猴與人類(lèi)的遺傳相似性超過(guò)90%，這使其在現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯得尤為珍貴，常被用于各類(lèi)復(fù)雜的醫(yī)學(xué)研究。而且相比其他靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，食蟹猴體型較小，實(shí)驗(yàn)時(shí)所需藥物劑量更少，是疫苗和藥物臨床前研究中毒理實(shí)驗(yàn)的最理想模型。

食蟹猴（上圖為成年，下圖為幼年） 圖片來(lái)源：國(guó)家非人靈長(zhǎng)類(lèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源庫(kù)

非臨床安全性評(píng)價(jià)是整個(gè)藥物研發(fā)體系的 “守門(mén)人”。一項(xiàng)安全性評(píng)價(jià)所需的食蟹猴數(shù)量主要取決于實(shí)驗(yàn)類(lèi)型、目的和設(shè)計(jì)。簡(jiǎn)單的藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)可能僅需6~24只，而一個(gè)包含多劑量組、恢復(fù)期觀察的正式重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)，通常需要32只或更多。

每經(jīng)記者在廣東一家實(shí)驗(yàn)猴基地看到，一排排整齊的房子被有序地劃分成室內(nèi)和室外部分，每間猴舍里住著十幾只猴子，通常有一只公猴、幾只母猴和子猴。

在室外活動(dòng)區(qū)，幾只體型相仿的幼猴正在棲架與爬繩間嬉戲，它們時(shí)而用尾巴勾住欄桿倒掛著身子，時(shí)而互相追逐，還有的在繩索之間蕩來(lái)蕩去。一只公猴則威嚴(yán)地蹲坐在高處，靜靜地俯瞰著整個(gè)猴舍的動(dòng)態(tài)，仿佛一位“大家長(zhǎng)”。

李莉坦言，以前買(mǎi)猴成本約占毒理實(shí)驗(yàn)成本的1/3，現(xiàn)在則是最核心的部分。盡管當(dāng)前猴價(jià)比最高點(diǎn)便宜一半，但對(duì)藥企而言，一個(gè)項(xiàng)目?jī)H安全性評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)用猴就需四五百萬(wàn)元。她從現(xiàn)狀判斷，猴價(jià)上漲的行情還將持續(xù)三年。

“這種心理挺矛盾的，猴價(jià)高或低，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)都有影響?！崩罾蛘f(shuō)，如果猴價(jià)下降，又往往是行業(yè)的低迷期，說(shuō)明做臨床前研究的需求少了。

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“卡脖子”的根源

被忽略的七年周期

食蟹猴因喜食螃蟹得名，原產(chǎn)于東南亞，目前國(guó)內(nèi)的猴場(chǎng)主要分布在氣候偏溫?zé)岬膹V東、廣西和云南地區(qū)。它們?yōu)楹慰偰芏笞?chuàng)新藥企的咽喉？

孫強(qiáng)告訴每經(jīng)記者，21世紀(jì)初，中國(guó)是美國(guó)實(shí)驗(yàn)猴的主要供應(yīng)國(guó)，2008年受全球金融危機(jī)的影響，美國(guó)進(jìn)口食蟹猴數(shù)量下跌。而國(guó)內(nèi)的食蟹猴養(yǎng)殖企業(yè)基本格局定型，2013年時(shí)，由于國(guó)內(nèi)食蟹猴的使用數(shù)量還沒(méi)起來(lái)，養(yǎng)殖企業(yè)焦頭爛額，不得不通過(guò)減少配種和繁育，人為降低實(shí)驗(yàn)猴出生率。市場(chǎng)需求不足，猴價(jià)也起不來(lái)，2013年實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格跌到谷底，單價(jià)只有幾千元。

不料五年后，中國(guó)本土市場(chǎng)對(duì)食蟹猴的需求迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2017年，國(guó)內(nèi)主要使用單位的實(shí)驗(yàn)猴用量為18140只，而到2019年，這一數(shù)字已經(jīng)增長(zhǎng)到28026只，漲幅達(dá)54.5%。這個(gè)數(shù)量幾乎等同于甚至超過(guò)了平均每年出口美國(guó)的實(shí)驗(yàn)猴數(shù)量。

近幾年來(lái)，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中，大分子藥物和新制藥技術(shù)進(jìn)入了發(fā)展快車(chē)道，必須使用實(shí)驗(yàn)猴進(jìn)行藥物安全性、藥效等評(píng)估。

“沒(méi)有實(shí)驗(yàn)猴就做不了這些實(shí)驗(yàn)，但除非猴廠老板有先見(jiàn)之明，否則很難看到下游井噴的需求。那個(gè)時(shí)候，生物醫(yī)藥是生物醫(yī)藥，養(yǎng)殖企業(yè)是養(yǎng)殖企業(yè)，模式比較傳統(tǒng)，反應(yīng)會(huì)滯后。”孫強(qiáng)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)猴沒(méi)辦法在短期內(nèi)響應(yīng)市場(chǎng)需求，導(dǎo)致猴價(jià)一路飆漲，最高漲到20萬(wàn)元。

2022年和2023年是食蟹猴行情最瘋狂的時(shí)候，孫強(qiáng)在那個(gè)時(shí)候也很難買(mǎi)到猴子。但3年時(shí)間過(guò)去了，為何食蟹猴又出現(xiàn)供應(yīng)緊張的行情？

對(duì)于這個(gè)問(wèn)題，孫強(qiáng)認(rèn)為，行情既與食蟹猴本身的生產(chǎn)能力跟不上有關(guān)，也與當(dāng)下食蟹猴養(yǎng)殖行業(yè)的現(xiàn)狀有關(guān)。

相比于其他實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，食蟹猴是最不容易保證產(chǎn)量的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物之一。孫強(qiáng)指出，一只食蟹猴性成熟需4年，妊娠期約5個(gè)半月，加上哺乳期，出生的幼猴通常要長(zhǎng)到3歲才能用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。這意味著，從培育到可用，一個(gè)完整的周期長(zhǎng)達(dá)六至七年。

“這個(gè)時(shí)間跨度太長(zhǎng)了，沒(méi)人能預(yù)估幾年后的行情。”孫強(qiáng)道出了養(yǎng)殖企業(yè)的兩難處境。當(dāng)食蟹猴單價(jià)居高不下時(shí)，企業(yè)面臨抉擇：是當(dāng)作商品猴立刻變現(xiàn)，還是作為繁殖種群留下，等待不確定的未來(lái)？

行情好時(shí)，賣(mài)猴的沖動(dòng)強(qiáng)烈；行情差時(shí)，為?，F(xiàn)金流，更不得不賣(mài)。一只食蟹猴一年的養(yǎng)殖成本約5000元，按30%的繁殖率計(jì)算，企業(yè)需負(fù)擔(dān)三倍成本來(lái)維持種群。優(yōu)質(zhì)實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格至少達(dá)到5萬(wàn)元/只才能保本。如今價(jià)格重回10萬(wàn)元以上，大多數(shù)企業(yè)選擇“有猴即售”，而非更新繁殖種群。

其結(jié)果是，高企的猴價(jià)導(dǎo)致繁殖種群更新幾近停滯，種群結(jié)構(gòu)逐年老化。他也特別提醒，若繼續(xù)當(dāng)前的模式，未來(lái)2～3年內(nèi)，中國(guó)自養(yǎng)食蟹猴的真實(shí)年產(chǎn)能可能跌破1萬(wàn)只。但一些頭部公司已有意識(shí)地更新繁殖種群。他從行業(yè)協(xié)會(huì)了解到的數(shù)據(jù)顯示，2024年繁殖母猴的數(shù)量已較上年有所增長(zhǎng)。

與此同時(shí)，下游的創(chuàng)新藥行業(yè)正經(jīng)歷著前所未有的火爆。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，截至今年10月17日，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license-out（對(duì)外授權(quán)）交易總額已突破千億美元。抗體藥、基因療法等前沿技術(shù)，無(wú)一不需要依賴(lài)食蟹猴進(jìn)行關(guān)鍵毒理測(cè)試。

“如果你是猴廠老板，你會(huì)怎么選？”孫強(qiáng)問(wèn)道。

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行業(yè)供需缺口

預(yù)計(jì)約1萬(wàn)只

在這場(chǎng)資源爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，一個(gè)關(guān)鍵變量加速了格局的重塑——頭部CRO公司的入場(chǎng)。

自2018年起，藥明康德、康龍化成等巨頭開(kāi)始大手筆收購(gòu)猴場(chǎng)，將上游稀缺資源納入自身版圖。孫強(qiáng)估算，目前CRO系猴場(chǎng)擁有的猴子數(shù)量，已占行業(yè)一半以上。這無(wú)疑極大地壓縮了市場(chǎng)上自由流通的實(shí)驗(yàn)猴數(shù)量。

現(xiàn)有公開(kāi)資料顯示，截至2022年，國(guó)內(nèi)具備實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證的在營(yíng)猴場(chǎng)共57家。這些猴場(chǎng)主要分布在云南（22%）、廣西（17%）、廣東（14%）和四川（12%）等地。其中，實(shí)驗(yàn)猴存欄量超過(guò)100只的相對(duì)成規(guī)模者數(shù)量極少。

資源的集中，使得像陳雷、李莉這樣的“尋猴者”處境愈發(fā)被動(dòng)。但這個(gè)供需缺口究竟有多大？沒(méi)人能給出確切的數(shù)據(jù)。

李莉根據(jù)實(shí)際需求估算，國(guó)內(nèi)食蟹猴的年供需缺口約為1萬(wàn)只。而且對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō)，臨床前試驗(yàn)需要1:1的公猴和母猴，母猴又決定了實(shí)驗(yàn)猴繁殖的質(zhì)量和數(shù)量，所以CRO公司都把母猴當(dāng)作戰(zhàn)略資源緊緊捂在手中。

據(jù)她了解，現(xiàn)在上規(guī)模的CRO公司都會(huì)把自己繁育的母猴留下，外采母猴來(lái)做實(shí)驗(yàn)。盡管如此，相較于這個(gè)巨大的供應(yīng)缺口，養(yǎng)殖速度遠(yuǎn)趕不上消耗速度。

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動(dòng)物實(shí)驗(yàn)會(huì)被替代嗎？

專(zhuān)家解讀：遠(yuǎn)沒(méi)那么簡(jiǎn)單

就在國(guó)內(nèi)為“猴荒”焦灼時(shí)，大洋彼岸的一則消息引發(fā)了另一維度的討論。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）被曝將逐步停止內(nèi)部所有涉及猴子的研究工作。

據(jù)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》報(bào)道，CDC的科學(xué)家近日已接到逐步停止所有涉及猴子的研究工作指令，預(yù)計(jì)約有200只恒河猴和豚尾猴參與的研究工作將被迫終止。

“有些人解讀成‘美國(guó)終止所有實(shí)驗(yàn)猴研究’，甚至進(jìn)一步演化成‘美國(guó)禁止使用猴子做實(shí)驗(yàn)’，這都不準(zhǔn)確?！睂O強(qiáng)如此表示。

業(yè)內(nèi)權(quán)威公眾號(hào)“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物那些事兒”發(fā)表文章《“美國(guó)CDC禁止使用猴子做實(shí)驗(yàn)”的真相是？》指出，該指令僅限CDC內(nèi)部，不約束其他科研機(jī)構(gòu)。然而，這一事件像一面放大鏡，照出了當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)的一個(gè)尖銳矛盾：在迫切追求新療法的同時(shí)，我們應(yīng)如何對(duì)待那些為人類(lèi)健康付出生命的動(dòng)物？

上述文章還提到，CDC的猴實(shí)驗(yàn)雖然數(shù)量不大，卻集中在一些對(duì)公共衛(wèi)生非常關(guān)鍵的研究方向，比如HIV預(yù)防策略、抗病毒疫苗研發(fā)和暴露后干預(yù)。對(duì)于包括上述疾病在內(nèi)的諸多重大人類(lèi)健康問(wèn)題，非人靈長(zhǎng)類(lèi)在“臨床前最后一道關(guān)口”仍然扮演著重要角色。

目前，科研人員擔(dān)心的是：項(xiàng)目不是通過(guò)科學(xué)論證，逐步用更成熟的替代方法“接力”出來(lái)，而是在行政命令下一刀切終止，導(dǎo)致已經(jīng)投入多年的研究被迫“半途而廢”，既浪費(fèi)動(dòng)物生命和科研資源，又拖慢真正有潛力惠及人類(lèi)健康的工具和藥物的誕生。

更長(zhǎng)遠(yuǎn)地看，如果類(lèi)似決策向其他關(guān)鍵機(jī)構(gòu)蔓延，而替代方法又尚未成熟，公共衛(wèi)生應(yīng)對(duì)能力反而可能被削弱。

近年來(lái)，美國(guó)藥界一直希望在藥物安全評(píng)價(jià)和部分基礎(chǔ)研究領(lǐng)域減少對(duì)動(dòng)物尤其是對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)的依賴(lài)。

上述文章作者認(rèn)為，與其沉浸于“別人都不用動(dòng)物了”的幻覺(jué)，不如腳踏實(shí)地回答更艱難的問(wèn)題：哪些研究必須用到靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物？如何最大化數(shù)據(jù)價(jià)值、減少浪費(fèi)？哪些環(huán)節(jié)可由替代技術(shù)接手？唯有如此，“少用、慎用動(dòng)物”才不只是口號(hào)，而是推動(dòng)科學(xué)與倫理共同進(jìn)步的真實(shí)動(dòng)力。

而對(duì)仍在四處“尋猴”的陳雷們來(lái)說(shuō)，眼前的現(xiàn)實(shí)則更為具體。當(dāng)他掛斷又一通沒(méi)有結(jié)果的詢(xún)價(jià)電話，窗外夜色已濃。南方猴場(chǎng)里的食蟹猴，依然是一個(gè)無(wú)法繞行的坐標(biāo)。它的價(jià)格，它的命運(yùn)，與中國(guó)創(chuàng)新藥的潮起潮落，緊緊捆綁在了一起。

（為尊重受訪者個(gè)人意愿，文中陳雷、李莉?yàn)榛?/p>

策劃|郭榮村

記者|金喆

編輯|易啟江

視覺(jué)|陳冠宇

排版|易啟江

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